Caros amigos e leitores do Info Ciência!
Há treze anos (em 2001) o Professor Richard Smith, editor sênior do periódico British Medical Journal, um dos periódicos mais antigos e mais respeitados da comunidade científica mundial, abre a revista expondo o seguinte questionamento: “por que os médicos estão tão infelizes?” Certamente isto não representa um “estado de permanente tristeza”, mas possivelmente um desencantamento com os caminhos que a profissão trilhou nas últimas décadas, mudança nítida em todo o mundo. A causa mais comum apontada para isto consiste na sobrecarga de trabalho e na falta de suporte para realização do mesmo. Enquanto os governos elaboram planos mirabolantes, os médicos se equilibram entre as expectativas múltiplas e as habilidades técnicas para as quais foram treinados. Além disso, o relacionamento humano sofre mudanças com o tempo e pelas influências do meio externo, não sendo diferente a relação médico-paciente.
Esta fundamental e procurada relação médico-paciente sempre foi um dos pilares que sustentou a boa prática médica por séculos. O paciente sabia quem era seu médico, o médico conhecia seus pacientes como ninguém, muitas vezes melhor do que a própria família. Frutificaram desta relação antiga as idéias de que seria o médico um ser dotado de poderes extraordinários, com inteligência para saber tudo que fosse necessário, para reconhecer tudo que não fosse certo, com capacidade para resolver questões que permeavam além da esfera da saúde (o médico poderia, inclusive, ajudar a resolver problemas sociais) e como retribuição, a sociedade lhe garantia boa remuneração e “status” privilegiado.
Porém, as situações mudaram, a tecnologia afastou as pessoas, o tempo não agiu em nosso favor e observando as transformações pelas quais a profissão vem passando, que incluem o aumento no número de escolas médicas (nem sempre de boa qualidade), o sucateamento das instituições públicas que formam a maior parte destes profissionais, as longas jornadas de trabalho (nem sempre recompensadas por boa remuneração), a cobertura midiática desfavorável, destruindo a imagem de alguém antes amado, e agora odiado, além das crescentes expectativas e exigências por parte da população assistida, passou-se a reconhecer a necessidade da construção de uma nova ordem que norteia as relações entre médicos e seus pacientes. Neste chamado “novo contrato”, fica claro que tanto pacientes quanto médicos devem saber que a morte, doença e dor fazem parte da vida, que a medicina tem poderes limitados para solucionar problemas, especialmente de natureza social. Importante também deixar claro: os médicos não sabem tudo (devem expor isso sem medo), e tomam suas decisões clínicas pautadas por seu conhecimento técnico e pela necessidade de dar suporte ao paciente e seus familiares. Não podemos carregar as dores do mundo, nem os problemas de todos, mas jamais deixaremos de estarmos atentos ás necessidades de nossos pacientes. E um recado aos políticos, que cada vez mais se infiltram em atividades milenares, a respeito das quais nada conhecem: parem de prometer o que vocês jamais terão condição de fazer e concentrem-se em tudo aquilo que realmente pode ser feito. A população e a classe médica agradecem.
Neste número do Info Ciência também estamos criando a sessão de Pesquisa Básica em Nefrologia, onde serão destacados artigos originados de estudos experimentais (com animais ou estudos em bancada de laboratório), objetivando a apresentação mais profunda da chamada nefrologia translacional, um cenário aonde a pesquisa básica ajuda a compreender melhor aspectos clínicos e de fisiopatologia das doenças renais e sua frequente repercussão sistêmica. Esperamos que gostem da novidade. Continuamos sempre á disposição para dúvidas, críticas, sugestões, enfim, tudo aquilo que possa aprimorar o nosso trabalho e consequentemente, a informação cientifica que chega até vocês. Grande abraço e fiquem com Deus!
Sérgio Bucharles e Silvia Regina Hokazono
Sessão Anatomopatológica
Apresentação de Caso Clínico
Retirado de: Nephrology Self-Assessment Program - Vol 10, No 4, July 2011.
Programa de Educação Médica Continuada da Sociedade Americana de Nefrologia
Current: Diagnóstico e Tratamento em Nefrologia e Hipertensão, 2011.
Sérgio Bucharles e Maria Fernanda Soares
Uma mulher caucasiana de 74 anos se apresenta com quadro de síndrome nefrótico e hematúria microscópica. Seu histórico de saúde inclui tratamento para hipotireoidismo e depressão de longa data, bem como hipertensão arterial de três anos de evolução. Susas medicações atuais incluem: Levotiroxina, Metoprolol, Irbesartana com Hidroclorotiazida, Sertralina, Montelukast e Fexofenadina. Ao exame clínico a paciente apresentava uma pressão arterial de 130/80 mmHg e edema periférico de 2+/4+. Não havia histórico de Diabetes Mellitus, febre recente ou rash cutâneo, bem como de artralgias e hematúria macroscópica. Exames laboratoriais revelaram creatinina sérica de 1,3 mg/dl, uréia de 43 mg/dl, proteinúria de 24 horas de 5,1g/dia, albumina sérica de 3,3 g/dl, hematócrito de 31,4%, leucócitos totais em 7.200 e plaquetas em 340 mil, além de eletrólitos todos normais. Parcial de urina mostrou proteinúria em 3+, micro-hematúria e ausência de cilindros hemáticos. Provas sorológicas foram negativas para Anti-DNA, Anticorpo anti-citoplasma de neutrófilos, vírus de hepatite B, vírus de hepatite C, HIV, Fator Reumatóide e Crioglobulinas. As frações do complemento (C3 e C4) encontravam-se dentro da faixa da normalidade. Eletroforese de proteínas revelou albumina em 3,0g/dl e redução em gamaglobulinas (0,4 g/dl – normal de 0,6-1,6g/dl). Eletroforese urinária de proteínas e eletroforese sérica com imunofixação foram negativas para presença de proteínas monoclonais. Á Ecografia renal, o tamanho dos rins foi de 10,3 e 10,4 cm e uma biópsia renal foi realizada.
Achados de Histopatologia:
A combinação de achados de microscopia ótica, imunofluorescência e microscopia eletrônica são consistentes com o diagnóstico de uma Glomerulonefrite Membranoproliferativa (GNMP) com depósitos monoclonais de imunoglobulina G (IgG). A figura 1 revela um glomérulo aumentado de tamanho e hipercelular, com acentuação da lobulação das alças, típico de situações como a GNMP. O lúmen dos capilares glomerulares se mostra difusamente estreitado por proliferação mesangial e endocapilar, incluindo infiltração de monócitos e neutrófilos (figura 1). Algumas destas áreas mesangiais mostram esclerose mesangial nodular e muitas das membranas basais glomerulares (MBG) aparentam duplicação, com interposição mesangial, produzindo um padrão membranoproliferativo (figura 2). Na microscopia de imunofluorescência (figura 3) existe um padrão semilinear, global e granular em paredes das alças capilares, assim como depósitos granulares no mesângio. Um padrão similar foi observado com estudo de C3 e C1q (positividade para ambos), e ausência de marcação com IgM e IgA. Forte positividade para cadeias kapa foi observada nas paredes capilares glomerulares e fraca marcação em mesângio. Posterior marcação com isotipos de IgG revelou a presença de IgG subtipo 3 (figuras 4 e 5). Á microscopia eletrônica (figura 6) observa-se os lumens dos capilares glomerulares estreitados por interposição mesangial circunferencial e duplicação da MBG, em associação com a presença de depósitos mesangiais e subendoteliais.
Diagnóstico: Glomerulonefrite Proliferativa Difusa com depósitos monoclonais de IgG.
Discussão
A Glomerulonefrite Membranoproliferativa (GNMP) foi descrita pela primeira vez no ano de 1961, associada tradicionalmente á queda nos níveis séricos de complemento no ano de 1965. Desde então vem sendo reconhecida como causa de grave doença glomerular, tanto na população pediátrica quanto entre adultos, representando importante causa de doença renal terminal. É definida pelo seu aspecto histopatológico característico que consiste em tufo glomerular de forma lobulada, hipercelularidade glomerular, espessamento de parede capilar e cisão da membrana basal glomerular com duplo contorno (trilhos de bonde). No exame ultraestrutural do tecido renal, são observados depósitos elétron-densos na parede capilar, enquanto que a localização distinta dos depósitos resulta na classificação de GNMP em tipo I (subendotelial e mesangial), tipo II (depósitos intramembranosos) e tipo III (subendotelial, mesangial e subepitelial).
Patogenia
O mecanismo geral de desenvolvimento da doença na GNMP consiste na ativação desregulada das proteínas do sistema de complemento. Em circunstâncias normais, a ativação do complemento, composto de vários fatores quimiotáxicos e pelo complexo de ataque á membrana, é deflagrada através da via clássica ou da alternativa. O terceiro componente da cascata (C3) ocupa uma posição central em ambas as vias e é essencial ás funções efetoras do sistema. Diversas proteínas reguladoras são sintetizadas (fatores H e I, proteína cofatora de membrana (PCM) e fator acelerador de decaimento) para modular a atividade da C3 convertase (C3bBb) e prevenir as consequências deletérias de uma ativação desregulada do sistema de complemento. Como a GNMP é classificada em formas primária e secundária (quadro 1) sua etiopatogenia fica condicionada á etiologia subjacente. Nas formas primárias da doença, o mecanismo de lesão reside na ativação anormal da cascata do complemento. Na GNMP tipo I o processo é desencadeado pelo depósito de imunocomplexos (IMC) dentro do glomérulo e ativação da via clássica. Estes pacientes apresentam baixos níveis de C3, C4, C6, C7 e a doença por vezes está associada a um autoanticorpo IgG ou IgM e em alguns casos também foi descrito um fator nefrítico C4.
Na GNMP de tipo II, a hiperatividade contínua da cascata de complemento envolve uma alça de amplificação na via alternativa, o que determina níveis muito baixos de C3. Isso decorre de mutações genéticas que provocam redução na produção do fator H, ou devidas á presença de um fator nefrítico C3 ou ainda uma GNMP devida á deficiência isolada de C4. Por fim a patogenia da GNMP de tipo III parece ter características em comum com a doença de tipo I bem como evidências de ativação da via terminal do complemento, com baixos níveis de C3, C5 e properdina. Em adultos, a variante de tipo III ocorre frequentemente em associação com infecção sistêmica, inflamação ou processos neoplásicos.
Quadro 1 – Etiologia da Glomerulonefrite Membranoproliferativa
Doença Primária
- Tipo I
- Tipo II: Doença de Depósitos Densos / Fator Nefrítico C3
- Tipo III
Formas Genéticas
- Defeitos do Fator H
- Deficiência de C4
Doença Secundária
Infecções: Doença de Lyme, Hepatites B e C, Endocardite Bacteriana, Malária, Esquistossomose, Hantavírus.
Doença Hepática Crônica: Deficiência de alfa-1 anti-tripsina
Doenças do Colágeno: Síndrome de Sjogren, Lúpus Eritematoso Sistêmico
Doenças Autoimunes: Tireoidites, Diabetes Mellitus tipo I, Crioglobulinemia Mista
Neoplasias Malignas: Leucemia Linfocítica Crônica, Linfoma Não Hodgkin
Medicamentos: Fator de estimulação de colônias de granulócitos, Interferon-alfa.
Patologia
A patologia característica da GNMP consiste em proliferação difusa das células mesangiais e endoteliais, espessamento de parede capilar e duplicação da membrana basal glomerular. Conforme a gravidade da doença pode-se observar a formação de crescentes em uma porcentagem substancial de glomérulos. A hipercelularidade é intensificada pela infiltração do tufo glomerular por leucócitos e monócitos. Com a coloração pela prata o desdobramento e alargamento da MBG ficam mais evidentes, bem como a localização dos depósitos é realçada pela coloração de tricrômio de Masson, detalhe importante para a adequada classificação da doença em seus diversos subtipos. A imunofluorescência é habitualmente positiva para C3, IgG e IgM em distribuição mesangial e em parede capilar. Os componentes clássicos da cascata de complemento são observados na GNMP de tipo I, mas não na de tipos II e III. A microscopia eletrônica confirma a localização precisa dos depósitos, que podem ser numerosos ou escassos e não tem aparência ultraestrutural definida.
Quadro Clínico e Laboratorial
GNMP responde por 5-30% dos casos de Síndrome Nefrótico, os casos em geral são esporádicos e os casos familiares, raros. A GNMP pode se manifestar de várias maneiras, desde hematúria assintomática até glomerulonefrite aguda ou rapidamente progressiva (com formação de crescentes celulares). Em crianças a doença se apresenta como síndrome nefrótico idiopático ou glomerulopatia aguda, semelhante a casos de glomerulonefrite aguda pós-infecciosa. Nestas crianças, quando os valores de C3 permanecem persistentemente baixos após 12 semanas de observação ou quando os valores de C4 se mostram diminuídos desde o início, deve-se suspeitar da GNMP. Hipertensão arterial ocorre em 50-80% dos pacientes, podendo ser de difícil controle. Hematúria e/ou proteinúria assintomática também podem ser formas de apresentação (menos frequentes) da doença. Em pacientes adultos o quadro clínico pode resultar tão somente do comprometimento renal, com edema, hipertensão arterial e hematúria macroscópica e os sinais e sintomas de doenças secundárias como, por exemplo, na crioglobulinemia mista (artralgias, lesões vasculíticas palpáveis em nádegas e membros inferiores) ou manifestações de Lúpus Eritematoso Sistêmico, neoplasias (linfomas) ou infecções crônicas (endocardite infecciosa: sopro cardíaco, embolizações sistêmicas, febre). A GNMP se caracteriza por hipocomplementemia (redução de C3 e CH50) em 80-90% dos pacientes. Na GNMP tipo I, cerca de 40% daqueles que tem baixos níveis de C3 também tem redução de C4, achados que são menos comuns do que nas GNMP de tipos II e III. A atividade do fator nefrítico C3 é mais comum na doença de tipo II (60-70% dos pacientes), em comparação com 20-25% dos pacientes com tipos I e III. É interessante também destacar que este autoanticorpo também é detectável em 50% dos pacientes com formas secundárias de GMNP.
Tratamento e Prognóstico
Em crianças existem diversas informações derivadas de estudos clínicos abertos e/ou randomizados chamando a atenção para o uso de corticóides (40-60 mg/m2 de superfície corporal) em dias alternados durante período de dois anos, desde que a taxa de filtração glomerular esteja relativamente preservada (acima de 70 ml/minuto), associado a uso de medicações inibidoras da enzima conversora da angiotensina (Inib ECA) ou bloqueadores de receptor de angiotensina (BRA), com finalidade nefroprotetora e de redução em proteinúria. A utilização de esquemas de tratamento com corticóide, além do tratamento tradicional não teve até o momento seu impacto benéfico avaliado em pacientes com deterioração de função renal mais acentuada (TFG < 60 ml/minuto). Em adultos, as recomendações atuais são as que se seguem:
1) Pacientes com achados urinários benignos ou que são assintomáticos devem ser tratados de forma conservadora, com medicações nefroprotetoras.
2) A recomendação médica atual para uso de corticóides em adultos se limita aos casos em que existe Síndrome Nefrótico e/ou comprometimento da função renal. O tratamento deve ser mantido durante 6 meses (1mg/kg ao dia ou 2mg/kg em dias alternados), estendendo-se a terapia até obter remissão, usando, contudo, a menor dose de corticóide possível na fase de remissão.
3) Baseado também nas evidências mais recentes (metanálise de 5 estudos), o uso de agentes antiplaquetários (Dipiridamol) e anticoagulantes (Warfarina) não se mostrou eficiente em combinação com Ciclofosfamida para preservação da função renal a longo prazo e não são drogas hoje recomendadas para o tratamento da GNMP.
4) Em pacientes com GNMP crioglobulinêmica e secundária á VHC (vírus de hepatite C) o uso do Interferon Pegilado em associação á Ribavirina por 6 meses, seguido do uso de corticóide em baixas doses em dias alternados pode ter efeito benéfico em até 60% dos pacientes. Contudo, estes esquemas são controversos em pacientes com diminuição da função renal, onde efeitos colaterais graves já foram observados.
5) Tratamentos não rotineiros como Plasmaferese e Micofenolato de Mofetila (Cell Cept) já foram testados em pacientes com GNMP porém com respostas terapêuticas não uniformes. Quando há GNMP secundária a infecções virais (VHB e VHC), a imunossupressão pode ser de utilidade para controle da proteinúria, mas se associa a maior replicação viral.
6) O prognóstico da GNMP quando não tratada é em geral reservado, embora existam casos de remissão espontânea. A presença de disfunção renal na 1ª avaliação, proteinúria nefrótica, hipertensão arterial severa, formação de crescentes celulares e fibrose intersticial + atrofia tubular na biópsia inicial se constituem em fatores de mau prognóstico. Aproximadamente 50% dos pacientes evoluem para DRC em estágios avançados após cinco anos de acompanhamento, taxas que se elevam a 70% após dez anos de seguimento. Um dos aspectos mais desalentadores são as elevadas taxas de recidiva da doença após o transplante renal, especialmente para a GNMP de tipo II, cujas taxas podem chegar a até 80% e destes, 40% acabam perdendo irremediavelmente a função do enxerto. Também é importante a diferenciação da GNMP recorrente ou “de novo” e a Nefropatia Crônica do Enxerto Renal, pela sua semelhança histopatológica. A presença de imunodepósitos aponta para a recorrência da doença.
Sessão de Nefrologia Clínica
High prevalence of occult hepatitis C virus infection in patients with primary and secondary glomerular nephropathies.
Autores: Inmaculada Castillo, Jorge Martinez-Ara, Teresa Olea, Javier Bartolome, Rosario Madero, Eduardo Hernández, Carmen Bernis, Ana Aguilar, Juan A. Quiroga, Vicente Carreno and Rafael Selgas.
Publicação: Kidney International (2014) 86, 619–624; doi:10.1038/ki.2014.68.
O vírus de hepatite C (HCV) apresenta prevalência crescente na população mundial e significativa morbidade, especialmente por conta de dano tecidual hepático, porém existem diversas manifestações extra-hepáticas relacionadas á autoimunidade desordenada, especialmente o tecido renal. Diversos estudos epidemiológicos tem mostrado uma íntima relação entre a positividade para VHC e diversas doenças renais como Glomerulonefrite Membranoproliferativa tipo I com ou sem crioglobulinemia, Glomerulonefrite Membranoproliferativa tipo III e Nefropatia Membranosa. O diagnóstico da infecção pelo HCV é feita normalmente pela detecção de anticorpos (anti-HCV) e proteínas (RNA-HCV) no soro. Contudo, o uso de métodos de alta sensibilidade, como a reação em cadeia de polimerase (PCR) tem demonstrado a presença do RNA-HCV em pacientes anti-HCV negativos, especialmente em pacientes portadores do HIV e em pacientes renais crônicos em hemodiálise, além da hepatite criptogênica. Baseado nestas informações, Castillo e colaboradores testaram a hipótese de que pacientes anti-HCV negativo e portadores de glomerulopatias imuno-mediadas poderiam apresentar positividade para RNA-HCV mais frequentemente do que pacientes controles (portadores de doenças glomerulares de origem hereditária).
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Sessão de Hemodiálise
High rates of death and hospitalization follow bone fracture among hemodialysis patients.
Autores: Francesca Tentori, Keith McCullough, Ryan D. Kilpatrick, Brian D. Bradbury, Bruce M. Robinson, Peter G. Kerr and Ronald L. Pisoni.
Publicação: Kidney International (2013) 85, 166–173; doi:10.1038/ki.2013.279.
Pacientes portadores de doença renal crônica (DRC) em todos os estágios de evolução apresentam maiores taxas de mortalidade por doenças cardiovasculares e por todas as causas e os distúrbios do metabolismo mineral e ósseo (DMO-DRC) específicos desta população de pacientes com DRC amplificam este risco, particularmente pela maior incidência de fraturas que acomete esta população, especialmente aqueles pacientes em terapia renal substitutiva (diálise). Neste estudo global mundial (dados do DOPPS) foram estimadas as taxas de fraturas de colo de fêmur para cada país participante do estudo, bem como tempo de internamento que se seguiu á fratura, taxas de mortalidade geral e hospitalização e um comparativo com as taxas de fraturas esperadas para a população geral não portadora de DRC. Em todos os locais estudados as taxas de fraturas entre os pacientes portadores de DRC foram significativamente maiores do que entre aqueles da população em geral, bem como sua permanência hospitalar e a mortalidade, especialmente nos primeiros meses após a fratura é excepcionalmente elevada. Discutem-se abordagens necessárias para prevenção de fraturas e suas consequências, principalmente a difusão da necessidade de melhor controle dos DMO-DRC.
Sessão de Diálise Peritoneal
Lower educational level is a major risk factor for peritonitis incidence in chronic peritoneal dialysis patients: a retrospective cohort study with 12-year follow-up.
Autores: Yahn-Bor Chern, Pei-Shan Ho, Li-Chueh Kuo, and Jin-Bor Chen.
Publicação: Peritoneal Dialysis International 2013; 33 (5): 552-558.
A peritonite continua sendo uma das principais complicações entre os pacientes portadores de Doença Renal Crônica em Diálise Peritoneal (DP), podendo causar limitações e mesmo a falência do método como terapia renal substitutiva (TRS). Neste estudo conduzido no Taiwan, os pacientes em DP de um único centro de TRS tiveram seu banco de dados analisado, num período compreendido entre 1999 e 2010 (estudo retrospectivo) objetivando estudar as taxas de peritonite, bem como seus fatores associados. Dentre os diversos fatores relacionados, a baixa escolaridade se mostrou como importante fator independente para geração de episódios de peritonite aguda, levantando a hipótese de que um programa educacional de treinamento de DP pode ser fundamental para redução nas taxas de peritonite bacteriana entre pacientes em tratamento por DP.
Sessão de Transplante Renal
Maintaining calcineurin inhibition after the diagnosis of post-transplant lymphoproliferative disorder improves renal graft survival.
Autores: Jean-Emmanuel Serre, David Michonneau, Emmanuel Bachy, Laure-Helene Noel¨, Valerie Dubois, Caroline Suberbielle, Henri Kreis, Christophe Legendre, Marie-France Mamzer-Bruneel, Emmanuel Morelon and Olivier Thaunat.
Publicação: Kidney International (2013) 85, 182–190; doi:10.1038/ki.2013.253.
A desordem linfoproliferativa (PTLD) é a segunda neoplasia mais frequente após o transplante renal, cujo tratamento envolve quimioterapia e redução da terapia imunossupressora. Os autores avaliariam 101 casos de PTLD em dois hospitais universitários franceses, todos com características heterogêneas próprias da doença e que exigiu tratamento individualizado. Parte importante da terapêutica consistiu nos ajustes dos imunossupressores com consequente impacto na resposta imunológica. Considerando-se como princípio fundamental tratar a PTLD e manter a função do enxerto, através de cuidadosa análise uni e multivariada, apesar das limitações de um estudo de coorte, o uso de inibidores de calcineurina em baixa dose não foi associado a piora da mortalidade ou piora da sobrevida sem progressão da doença; concluindo que esta pode ser uma opção segura para o tratamento da PTLD e com melhor controle da resposta imunológica do receptor.
Sessão de Pesquisa Básica em Nefrologia
Early chronic kidney disease–mineral bone disorder stimulates vascular calcification.
Autores: Yifu Fang, Charles Ginsberg, Toshifumi Sugatani, Marie-Claude Monier-Faugere, Hartmut Malluche and Keith A. Hruska.
Publicação: Kidney International (2013) 85, 142–150; doi:10.1038/ki.2013.271.
Em animais de experimentação, a indução de doença renal crônica (por ablação cirúrgica de tecido renal) gera um modelo de ratos de experimentação com taxa de filtração glomerular semelhante ao estágio II de DRC para humanos renais crônicos. O objetivo do estudo foi o de observar quais as transformações fisiopatológicas que estes animais de experimentação em DRC II poderiam desenvolver, especificamente sob a ótica dos desarranjos do metabolismo mineral e ósseo da doença renal crônica (DMO-DRC). Resumidamente, os autores observaram redução na expressão de klotho na parede vascular (perda de fator protetor contra calcificação vascular), aumento na expressão de fatores favorecedores da calcificação vascular (aumento de RunX2 – cbfα 1 – que estimulam a célula muscular lisa de parede vascular a se comportar como um osteoblasto) e inibição do processo de remodelamento ósseo (tendência á doença óssea de baixo remodelamento), alterações todas que são observadas em estágios avançados de doença renal crônica e que podem ter a sua origem em estágios tão precoces quanto DRC II.
Editor Geral - Dr. Sérgio Bucharles
Editor de Diálise Peritoneal - Dr. Rafael Romani
Editora de Transplante Renal - Dra. Silvia Regina Hokazono
Editora de Nefrologia Ambulatorial - Dra. Maria Aparecida Pachaly
Editor de Hemodialise - Dr. Sérgio Bucharles
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